ヒトのキレる脳・うつ脳(セロトニン欠乏脳)症状にラットの動物モデルがどこまで近づけるか?

概要

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我々は，嗅球摘出ラットを用いてヒトのうつ病状態に陥る生活環境の再現を試みた．暗室にラットを飼育することで昼夜逆転のヒトの生活を，また，身動きできないスペースの個室飼育で自由を奪うことでヒトのリズム運動抑制を再現し，セロトニン（5-HT）欠乏脳になったことを中脳縫線核（5-HT細胞体）のトリプトファン水酸化酵素および5-HTの免疫染色で確認後，行動評価を行った．嗅球を摘出後14日以上，暗所で個別飼育したラットは，暗所で24時間の脳波を測定すると，摘出前と比較して，嗅球摘出前にみられるような睡眠覚醒周期（短時間に覚醒・睡眠を交互に繰り返す）は消失し，覚醒または睡眠の持続時間延長といった周期混乱（ヒトで寝起きの悪さに類似）が認められた．また，この睡眠覚醒周期の混乱はSNRIのmilnacipran（10 mg/kg）の7日反復経口投与で回復が認められた．また，このラットをマウスに遭遇させると，逃避性および攻撃性を示す個体（ヒトでの自閉症様行動に類似）とに分かれた．さらに，ケージから取り出したときパニック様症状（ヒトでのちょっとしたストレスで自らを混乱に陥れてしまうパニック行動に類似）を示し，植木らが報告した評価項目に従って判定すると，偽手術ラットと比較して高い情動過多を示した．また，ラットの中には泣き声を発せずにジャンプし，マウスの尾を傷つけたりするような激しい行動（ヒトの動物虐待などの過激な行動に類似）を示す個体もみられた．マウスに対して逃避性および攻撃性を示す個体の生化学的および病理組織学的所見では，前脳皮質のノルエピネフリン（NE）および5-HT含量の減少および中脳または橋の背側縫線核トリプトファン水酸化酵素（TPH）免疫染色および5-HT免疫染色で陽性細胞数の減少（5-HT細胞体の機能低下）が認められた．また，マウスに対して逃避性を示す個体では，青斑核チロシン水酸化酵素（TH）免疫染色で陽性細胞数の減少（NE細胞体の機能低下）が，攻撃性を示す個体では，青斑核TH免疫染色で陽性細胞数の増加（NE細胞体の機能亢進）がそれぞれ認められた．NPY（抗うつ薬によるラットのムリサイド抑制と密接な関連を有するペプチド神経）免疫染色では，前頭皮質，帯状回皮質，運動野皮質および扁桃体でNPY免疫染色陽性細胞の増加が，また，前交連，側座核および視床下部では，NPY免疫染色陽性線維の増加が認められた．さらに，このラットの疼痛反応の評点は抗うつ薬のtrazodone（10および30 mg/kg）の反復経口投与開始後1日の投与後に，その他の項目の評点は四環系抗うつ薬のmaprotiline（10および30 mg/kg），SNRIのmilnacipran（3および10 mg/kg），SSRIのfluvoxamine（10および30 mg/kg）の反復経口投与開始後5および7日の投与前および投与後に抑制が認められた．
2007-09-01

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