Cytochrome P450-UDP-glucuronosyltransferase相互作用による薬物代謝反応の制御
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概要
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【目的】演者らは、これまで、第一相反応に関わるシトクロムP450 (P450)と、第二相反応に関わるUDP-グルクロン酸転移酵素 (UGT) がタンパク質-タンパク質相互作用を示すこと明らかにしてきた。しかしながら、P450と、UGTの機能的相互作用については明らかではない。本研究では、P450とUGTの機能的連関を通じた薬物代謝反応の制御について検討した。<BR>【方法】UGT2B7安定発現細胞をCOS-1細胞系に樹立し、CYP3A4発現ベクターによる共発現を行った。この細胞よりミクロゾームを調製し、モルヒネを基質としモルヒネ-3-グルクロニド (M-3-G)生成活性を指標として、CYP3A4の共発現の有無が速度論的パラメーター (Km、Vmax)に及ぼす影響を比較した。また、ヒト肝臓を用いて、速度論的パラメーターを解析するとともに、非特異的なタンパク質である牛血清アルブミン (BSA)の添加による影響も併せて検討した。<BR>【結果および考察】CYP3A4の共発現によりM-3-G生成活性のKm値は、UGT2B7単独発現に比較して、約９倍大きな値になった。一方、Vmax値は同程度であった。このCYP3A4共発現系でのKm値は、ヒト肝臓ミクロソームのそれと遜色ないものであった。いずれの系においても非特異的タンパク質のBSA添加による影響は、ほとんどなかった。このように、CYP3A4とUGT2B7は機能的な相互作用をすることが示唆され、薬物代謝反応を制御しているものと推察された。UGTがP450機能に与える影響についても併せて発表する予定である。
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