脂肪酸合成酵素阻害剤による,肺癌治療 : 新化学療法薬の開発と研究(<特集>医学研究のUP-TO-DATE)
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概要
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脂肪酸合成酵素Fatty Acid Synthase(FAS)は,食道癌,胃癌,大腸癌といった消化器病や乳癌,肺癌などの多くの癌に高発現している.現在までにわれわれは,C75という脂肪酸合成酵素阻害剤を用いたとき,この酵素(FAS)の活性低下が癌細胞をアポトーシスに誘導し腫瘍縮小効果を認めることから,新しい抗癌剤としての可能性を報告してきた.残念ながら,このC75はFAS酵素活性の低下と同時に,CPT-1(Camitine O-Palmitoyltransferase-1)を刺激することによる,容量依存性の食欲低下,体重減少を引き起こす.われわれのグループでは,このC75の副作用を抑え,つまりCPT-1を刺激することなく,脂肪酸合成阻害を行う第二世代薬の研究を行ってきた.百数十の候補の中でC93が,C75と同等,もしくはそれ以上強力に,脂肪酸合成を阻害し抗腫瘍効果を認めた.また薬物動態試験で,C93はC75と同様,半減期が約12時間であり,癌細胞内の脂肪酸レベルを低く保つ為には一日2回投与が必要であることが判明した.マウスに実際投与したところ,C75では週1回の投与で体重減少を起こし長期治療が困難であったがC93では副作用を認めず連日投与が可能であった.今回,肺癌細胞を2種類の方法でマウスに移植したモデルを用いて,C93での治療を行った.この結果,治療群が非治療群と比較し有意差をもって腫瘍増殖抑制効果を認めた.特別な副作用も認められなかった.また,この薬を用いて,ニコチンによる肺癌モデルのマウスに投与したところ,肺癌の発生を抑えることが可能となり,脂肪酸レベルを低く保つことにより癌発生をも抑制できることが判明した.今後,がん治療,がん予防の分野において脂肪酸合成の抑制が重要な因子となりうると考える.
著者
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Gabrielson Edward
ジョーンズ・ホプキンス大学病理部
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折田 創
順天堂大学第1外科
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折田 創
順天堂大学 医学部 病理学第2講座
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折田 創
順天堂大学医学部消化器外科学講座(上部消化管外科学)
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Gabrielson Edward
ジョーンズホプキンス大学医学部病理学
-
Kuhajda Frank
ジョーンズホプキンス大学医学部病理学
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