(3)エピジェネティクスによる婦人科腫瘍への治療と新しい癌抑制遺伝子(講演要旨,<特集>第60回学術講演会シンポジウム3「婦人科腫瘍とエピジェネティクス-臨床へのトランスレーション-」)
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概要
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We used a variety of research tools to search for genes that are epigenetically silenced in human endometrial cancers. Changes in global gene expression of the endometrial cancer cell line Ishikawa was analyzed after treatment with the demethylating agent 5-aza-2'-deoxycytidine (5-Aza-CdR) combined with the histone deacetylase (HDAC) inhibitor (HDACI), suberoyl anilide bishydroxamide (SAHA). By screening over 22,000 genes, candidate tumor suppressor genes were identified. Additional microarray analysis and real-time RT-PCR of normal and cancerous endometrial samples, and search for CpG islands further refined the list. Tig1 and C/ebpα were chosen for further study. Expression of both genes was low in endometrial cancer cell lines and clinical samples, but high in normal endometrial tissues. Bisulfite sequencing and restriction analysis revealed aberrant methylation of the CpG island in the Tig1 gene of all 6 endometrial cancer cell lines examined, whereas the C/ebpα promoter remained unmethylated in endometrial cancers. Chromatin immunoprecipitation showed increased acetylated histones H3 bound to both Tig1 and C/ebpα genes after treatment with 5-Aza-CdR and/or SAHA. Forced expression of either TIG1 or C/EBPα led to significant growth reduction of Ishikawa cells. Immunoprecipitation and reporter gene assays demonstrated that C/EBPα bound to and suppressed transcriptional activity of E2F1, a key cell cycle regulator. Our data suggest that C/ebpα and Tig1 function as tumor suppressor proteins in endometrial cancers and that their reexpression may be a therapeutic target. We examined the biologic and therapeutic effects of HDACIs in treating endometrial cancer. Clonogenic assay in soft agar assays showed that many endometrial cancer cell lines were sensitive to the growth inhibitory effect of HDACIs, although normal endometrial epithelial cells were viable after the treatment with the same doses of HDACIs that induced growth inhibition of endometrial cancer cells. Cell cycle analysis indicated that their exposure to HDACIs decreased the proportion of cells in the S-phase and increased the proportion in the G0/G1 phases and/or G2/M phases of the cell cycle. Induction of apoptosis was confirmed by TUNEL assay, annexin V staining of externalized phosphatidylserine, and loss of the transmembrane potential of mitochondria. This induction occurred in concert with altered expression of genes related to cell growth, malignant phenotype, and apoptosis. In nude mice experiments, valproic acid significantly inhibited human endometrial tumor growth without toxic side-effects. These results raise the possibility that HDACIs may, prove particularly effective in the treatment of endometrial cancers.
- 社団法人 日本産科婦人科学会の論文
- 2008-11-01
著者
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