132(P-80) シクロプロペノン環をもつ新奇な天然物アルタセン酸とその誘導体の合成および血液凝固第XIII因子阻害作用(ポスター発表の部)

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概要

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• Factor XIII is a plasma transglutaminase which acts on the final step in the blood coagulation cascade. Alutacenoic acids A (1a) and B (1b) were isolated as novel specific non-peptide inhibitors of factor XIII, from Eupenicillium alutaceum Scott and A spergillus fumigalus Fresenius. Both compounds are rare cyclopropenone derivatives isolated from natural sources. 1a, 1b, and their various derivatives possessing various chain length between the ring and carboxyl group were synthesized from cyclopropenone acetal 2 and a range of carboxyl derivatives were also synthesized. Synthetic analogue 9b shows the most potent inhibitory activity against factor XIIIa among these cyclopropenone derivatives. From the structure-activity relationships, we found that mono-substituted cyclopropenone ring is necessary for the inhibitory, activity and that most potent chain length is dependent on terminal functional group. The full kinetic analysis of 9b confirmed that cyclopropenone derivatives are time dependent (i.e. irriversible) inhibitors of factor XIII with a second-order inhibition rate constant (k_<inact>/K_i) of 305000 min^<-1> M^<-1>. Additionally, the docking study of the inhibitors into the factor XIII model, which were constructed from its crystal structure, showed that the terminal carbon atom is in close proximity to the sulfur atom of Cys314. From these results, we propose the inhibitory mechanism of alutacenoic acid derivatives.

• 天然有機化合物討論会の論文
• 2000-10-01

著者

• 大塚 寛子

  三共・生研

• 岩田 依子

  三共・創薬研

• 藤岡 知之

  三共・生研

• 荻田 健

  三共(株)創薬化学研究所

• 多胡 敬子

  三共・創薬研

• 木方 俊宏

  三共・創薬研

• 宮本 秀一

  三共・創薬研

• 小長井 恵子

  三共・創薬研

• 荻田 健

  三共・創薬研

• 古源 寛

  三共・創薬研

• 木方 俊宏

  三共株式会社創薬化学研究所

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