卵巣癌の進展機構に関わる新しいバイオマーカーの同定とその臨床応用 : セリンプロテアーゼの同定とCA125の遺伝子解析を中心として(<特集>第56回日本産科婦人科学会シンポジウム3 : 卵巣癌の進展とその制御)
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概要
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To develop the new diagnostic and prognostic biomarker of ovarian cancer, we worked on the detection of new serine proteases as potential biomarker of ovarian cancer. We also worked on the molecular cloning of CA125 gene to develop the new CA125 assay system based on the CA125 gene structure. CA125 protein is composed of a short C-terminal domain, an extracellular superstructure dominated by repeat sequence, and a glycosylated N-terminal domain. Extracellular superstructure dominated by a repeat domain composed of 156 amino acid repeat units encompass the CA125 antibody (OC125 and M11) epitope binding sites. We developed the real-time PCR assay system targeting N-terminal domain to quantify CA125 mRNA expression and the assay system was compared to the similar assay system targeting the repeat units of CA125. Interestingly, the assay system targeting N-terminal domain showed the better sensitivity to detect early stage ovarian cancer compared to the assay system targeting CA125 repeat units. These results suggest that to develop new CA125 assay system using the new monoclonal antibody to determine CA125 N-terminal domain may be useful as a diagnostic tool for early stage ovarian cancer. To assess the value of secreted proteases as markers for early tumor detection and as targets for prognostic biomarker for ovarian cancer, we developed a strategy to detect serine protease genes differentially expressed in ovarian cancer using redundant primers to the amino acid sequences comprising the conserved catalytic triad domain of the serine protease family (viz. His-Asp-Ser). Using this approach, we have identified membrane type serine proteases including hepsin, TADG-12, TADG-15, and testisin. We also have identified secretory type serine ptoteases including protease M (KLK6), stratum corneum chymotryptic enzyme (SCCE/KLK7), and TADG-14(KLK8). These serine proteases are abundantly expressed in ovarian cancers compared to normal ovaries. Immunohistochemistry showed that these serine proteases are expressed in ovarian cancer cells not in underlying stromal cells. The mRNA expression levels of these serine proteases including TADG-12, testisin, KLK5, and KLK7 are related with advanced clinical stage in ovarian cancer. The survival analysis showed that TADG-12, KLK5, KLK11, and KLK14 are related with poor prognosis in patients with ovarian cancer. These results suggest that the serine proteases identified here may play a role in development and progression of ovarian cancer and that some of these proteases may be useful as prognostic biomarker of ovarian cancer.
- 2004-11-01
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