ペプチド分解酵素が繰り広げる分泌期子宮内膜のダイナミズム(子宮内膜機能の調節機構 : 着床機構の視点から)
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概要
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着床とは,胚と子宮内膜の複雑で調和のとれた相互作用により成立する一連の過程である.胚着床が起こる分泌期内膜の経日的変化は組織学的に最も明瞭で,その中心をなすのは腺上皮細胞のアポクリン分泌と同質の脱落膜化である.本研究では局所において機動性の高い役割を担う生理活性ペプチドを活性化あるいは不活化してその局所濃度調節に威力を発揮する膜結合型ペプチド分解酵素の時間的空間的局在変化に着目した.腺上皮分泌活動に最も関連が深かったのはplacental leucine aminopeptidase (P-LAP)/oxytocinaseであった.免疫組織染色による内膜日付診検体におけるP-LAPの局在では,単に上皮に限局というだけでなく,腺上皮において核下空砲の形成,核上への移動,そして細胞外への放出といったアポクリン分泌に同期した興味ある細胞内局在変化を認めた.一方,P-LAPと同一ファミリーに属するadipocyte-derived leucine aminopeptidase (A-LAP)は,上皮細胞に局在するものの,P-LAPのような特徴的な細胞内局在変化を認めなかった.続いて,胚接着に関連する分子として, dipeptidyl peotidase IV (DPPIV)/CD26に着目した.DPP IV過剰発現子宮内膜癌細胞株では,胚接着率,胚接着面積はいずれも2倍前後に増加した.ヒト間質細胞の脱落膜化はラセン(細)動脈周囲から始まりラセン化の進行により広がっていく.脱落膜化に最も関連が深かったのはaminopeptidase A(AP-A)であった.免疫組織染色とin situ hybridizationにおいて,分泌期間質細胞にAP-Aの強く局在を認めたが,脱落膜化によりほとんど消失した.10日間の脱落膜化刺激によるin vitroの系でもAP-A活性,蛋白合成の著明な低下を認めた.次に,この結果から推察されるアンギオテンシンII局所濃度上昇の生理学的意味を考えてみた.非脱落膜化同質細胞においては,血管内皮増殖因子(VEGF) mRNAの発現は非常に低く,アンギオテンシンII添加により2倍以上に上昇した.脱落膜化細胞においては,既にVEGF mRNAのbasalな発現が強いが,アンギオテンシンIIによりさらに強くなった.脱落膜化領域の拡大に伴いこれから脱落膜化が始まる領域では,脱落膜化領域から浸透したアンギオテンシンIIが,まだ脱落膜化していない同質細胞に作用してVEGFが産生されて血管新生すなわちラセン動脈の伸長を強力に誘導していると推察された.最後に,BeWo細胞を用い,migralion assay, invasion assayにて検討したところ,10^<-8>MをピークにアンギオテンシンIIによる促進効果を認め,絨毛浸潤における生理作用が示唆された.今回,P-LAPとAP-Aを中心に着床・妊娠成立に関連する分泌期子宮内膜の諸現象につき検討を加えた.種々のペプチド分解酵素は分泌期の子宮内膜変化を時間的空間的にダイナミックなものに展開しており,着床や妊娠成立(あるいは月経発来)に向けた,内分泌学的・免疫学的な諸現象を調節していると考えられた.
- 2003-08-01
著者
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