『小胞体ストレスとβ細胞死』 β細胞死の抑制を目指した創薬アプローチ
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概要
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近年の研究成果より，小胞体ストレスが糖尿病におけるβ細胞死に深く関わっていることが明らかとなっている．本稿では，小胞体ストレスに起因するβ細胞死を抑制するための創薬アプローチとして二つの方法を紹介する．一つは小胞体ストレス依存性のアポトーシス誘導因子を見出し抑制する方法である．β細胞は小胞体ストレスに対して脆弱であり，閾値を越えた小胞体ストレスを受けると積極的にアポトーシスを誘導する．我々はこの小胞体ストレス依存性のアポトーシス誘導因子としてthioredoxin-interacting protein（TXNIP）を見出した．TXNIP は小胞体ストレスを受けると発現が上昇し，インフラマソーム活性化を介して細胞死を誘導した．TXNIP の発現を抑制すると小胞体ストレスによるβ細胞死が減少したことから，TXNIP を標的とした創薬の可能性を提示した．もう一つのアプローチは，ストレスによって生じる小胞体カルシウムの減少を抑制して細胞死を防ぐ方法である．我々はβ細胞に有害な高グルコース，脂肪酸，サイトカインなど様々な糖尿病の増悪因子がβ細胞の小胞体カルシウム量を減少させ，小胞体ストレスを引き起こし，細胞死を誘導することを示した．実際に小胞体カルシウムの減少を抑制する化合物は小胞体ストレスによるβ細胞死を防いだことから，小胞体カルシウム量を指標とした化合物スクリーニングがβ細胞死を防ぐ化合物探索に有効であることを示した．ここで示したアプローチ以外でも様々な切り口で小胞体ストレスに由来するβ細胞死を抑制することが可能であるが，それには小胞体ストレスの特性をよく知っておくことが重要である．ここでは小胞体ストレスの概要を紹介しながら，我々が検討してきた基盤研究について紹介し たい．