『mGluR1拮抗薬の薬理学的解析』 新規統合失調症治療薬の創製を目指した代謝型グルタミン酸受容体1型拮抗薬の薬理学的解析
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概要
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統合失調症は，思春期や青春期にその多くが発症する精神疾患であり，羅患率は総人口の約1%と比較的高いことが知られている．統合失調症の症状は多彩で一義的ではないものの，主症状として，幻覚，妄想などの陽性症状，感情鈍麻，意欲減退，社会的引きこもりなどの陰性症状および注意力低下，実行機能障害などの認知機能障害がある．既存の統合失調症治療薬は，主としてD2受容体および5-HT2A受容体に対する拮抗作用を有しており，陽性症状には奏功するものの，陰性症状や認知機能障害に対する改善作用は未だに十分ではなく，依然として統合失調症患者の約30%は薬剤抵抗性を示している．また，錐体外路症状や高プロラクチン血症，体重増加などの副作用を発現することなどから，新しいメカニズムを有する統合失調症治療薬の開発の必要性が強く唱えられている．その一つとして，主に前頭皮質のグルタミン酸神経伝達異常が原因であるといういわゆるグルタミン酸仮説（NMDA受容体機能低下仮説）に基づく創薬が活発化している．現在，グリシントランスポーター1阻害薬や代謝型グルタミン酸受容体2/3型（mGluR2/3）アゴニスト，mGluR2ポジティブアロステリックモジュレーターなどが臨床試験中である．我々は，新規ターゲットとして代謝型グルタミン酸受容体1型（mGluR1）に着目し，その拮抗薬の創薬を進めてきた．本稿では，新規mGluR1拮抗薬の特徴とその統合失調症動物モデルでの有効性および副作用に関する評価および受容体占有率との関係を中心に概説し，mGluR1拮抗薬の新規統合失調症治療薬としての可能性について考察する．