ムスカリン性アセチルコリン受容体の構造と機能制御
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概要
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ムスカリン性アセチルコリン受容体について，その概略，最近決定されたM2サブタイプ（ムスカリンM2受容体）の立体構造，受容体の細胞内移行，創薬の対象としてのアロステリックサイト，などについて解説した．ムスカリン受容体は，ロドプシン，βアドレナリン受容体と共に，Gタンパク質共役受容体（GPCR）のモデルとしての役割を担ってきた．ムスカリンM2受容体の細胞膜貫通構造は，ロドプシンやβアドレナリン受容体のそれとよく似ており，同じような機構で働くと推測される．ムスカリン受容体の細胞内第3ループ（I3）は，特徴的に長く，フレキシブルな構造を持ち，受容体のアゴニスト依存性リン酸化・細胞内移行に寄与する．細胞外ループもムスカリン受容体に特徴的な構造をしており，アロステリックサイトを構成する．アロステリックサイトに働くリガンド，特にM1受容体特異的なPositive Allosteric Modulator（PAM）はアルツハイマー病の，M4特異的なPAMは統合失調症の薬となることが期待されている．