新規Ca拮抗薬Amlodipine besilateの摘出血管に対する作用
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概要
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新規1,4-dihydropyridine誘導体であるamlodipineの摘出血管に対する作用を検討した,amlodipineは予めKClで収縮(K<SUP>+</SUP>-収縮)させたイヌ冠動脈,並びにラット大動脈のK<SUP>+</SUP>-収縮及び門脈の自発的な収縮に対してnifedipineと同様,濃度依存性の弛緩または抑制作用を示した.しかし,nifedipineの場合に比べ,amlodipineでは最大弛緩反応または抑制作用を得るために長時間(1〜2時間)を要し,洗浄後のK<SUP>+</SUP>-収縮の回復は極めて緩徐であった.K<SUP>+</SUP>-収縮に対する弛緩または抑制作用はイヌ大腿動脈,イヌ脳底動脈及びウサギ大動脈でもみられた.K<SUP>+</SUP>-収縮または自発的収縮を50%弛緩または抑制するamlodipineの濃度(IC50)はイヌ冠動脈で6.5×:10-9M,イヌ大腿動脈で6.5×:10<SUP>-9</SUP>M,ラット門脈で1.1×:10<SUP>-8</SUP>M,イヌ脳底動脈で1.7×:10<SUP>-8</SUP>M並びにウサギ大動脈で4.8×:10<SUP>-8</SUP>Mであり,いずれの血管においてもamlodipineの効力はnifedipineに比べやや弱かった.イヌ大腿動脈及びウサギ大動脈におけるnorepinephrine(NE)収縮に対して,amlodipine10<SUP>-7</SUP>,10<SUP>-6</SUP>Mは軽度の抑制を示したにすぎず,イヌ大腿動脈に:おけるKClとNE収縮に対するIC50値の比から,amlodipineはK<SUP>+</SUP>収縮に対し846倍の選択性を示し,この選択性はnifedipineの場合(50倍)に比べ極めて高かった.amlodipineはCa<SUP>2+</SUP>-free下でラット大動脈標本のNE収縮に影響せず,外因性CaCl<SUB>2</SUB>による収縮を著明に抑制した.以上の結果より,amlodipineは今回用いた血管のいずれにおいても低濃度でK<SUP>+</SUP>-収縮(脱分極収縮)を著明に抑制し,その効力はnifedipineよりもやや弱いが,NE収縮と比べた場合K<SUP>+</SUP>-収縮に対する選択性はnifedipineよりも高いことが示唆された,そしてその作用は,nifedipineと異なり,緩徐に発現し,かつ持続的であることが確認された.
- 社団法人 日本薬理学会の論文
著者
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山中 教造
ファイザ―製薬(株)新薬開発センター薬理研究室
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鈴木 真
ファイザ―製薬(株)新薬開発センター薬理研究室
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宗蓮 司朗
ファイザ―製薬(株)新薬開発センター薬理研究室
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石河 醇一
ファイザ―製薬(株)新薬開発センター薬理研究室