siRNAベクターを用いた視床下部での摂食制御の解析–NPY系
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概要
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ニューロペプチドY（NPY）を含む視床下部神経ペプチド群は中枢性摂食制御に重要な役割を持ち，そのうちNPYが最も強い摂食誘導作用を持っている．NPYは末梢からの情報を入力する弓状核（ARC）に存在するNPY神経で主に合成され，その神経の多くは同様の摂食誘導作用を持つAgRPと共存し，視床下部室傍核（PVN）などに線維連絡している．ARCからの神経投射を受けるPVNではY1，Y2，Y4，Y5受容体を含み，摂食の統合中枢として知られている．しかし，これまでのNPYノックアウト，Y1，Y5受容体ノックアウトマウスの発現系では摂食行動，体重に変化がないか，逆に肥満が発症するので，何らかの代償機構が存在していた．この機構がノックアウトマウスによる発育障害の可能性を除くために，NPY，Y1-Y5受容体mRNAを成体脳内で長期にノックダウンするsiRNAベクターを用い，視床下部神経核（特にARCとPVN）でのNPY，Y受容体サブクラス（Y1，Y2，Y4，Y5）の生理的機能を確かめた．siRNAベクターは脳内1回投与で1週間以上，局所でのY受容体サブタイプmRNAとその発現タンパク質を著しく減少させた．NPY siRNAベクターはARCに注入した時のみ，摂食行動と体重を著しく減少させたが，RVNでは症状を示さなかった．一方，NPY Y1あるいはY5受容体ノックダウン用siRNAベクターは逆にPVNに注入した時のみ，有意な摂食行動と体重の減少を生じた．Y1およびY5受容体siRNAベクターは併用すると相加効果が得られた．Y2，Y4受容体siRNAベクターは神経下部諸核では症状を示さなかった．このように，成熟マウス脳内ではPVNのY1とY5受容体がNPYの摂食誘導作用に主たる働きを示しており，Y受容体サブクラスの摂食行動への作用の部位選択性と成体脳での代償機構の存在が示された．
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