膵癌進展過程においてTrkA promoter のAP-1結合部位付近のメチル化はTrkA発現を亢進させる
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概要
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神経成長因子 (NGF) と高親和性受容体TrkAは種々の癌の進展に関わっていると考えられている。私共は癌細胞株や膵癌組織を用いてTrkA発現制御機構を調べた。各種大腸癌細胞株と膵癌細胞株におけるバイスルファイト・マッピングでは5'側非翻訳領域にあるAP-1類似配列周囲のメチル化の蓄積に伴い, 定常状態のTrkA発現は増加し, 正の相関関係が見られた。また, TrkAプロモーターはAP-1類似配列を欠いた変異体で, より高い活性を示し, AP-1類似配列がTrkA転写を負に制御することが示唆された。ゲルシフトアッセイでは主にc-Jun 二量体がAP-1類似配列に結合したが, DNAメチル化により, この結合は阻害された。従って, メチル化によるTrkAの発現促進は, 負に働くAP-1類似配列へのc-Jun 蛋白の結合を直接阻害することによって起こることが示唆された。一方, 進行膵癌例の病理組織においても, 特に浸潤先端部でTrkA発現の増加とAP-1類似配列周囲のメチル化集積が認められた。TrkA遺伝子プロモーターでは非CpGアイランドのメチル化によりTrKA発現が促進し膵癌の進展に寄与しうることが示された。
- 2004-03-31