生体リズムを基盤にした医薬品の適正使用に関する臨床生化学的研究
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概要
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我々の身体には約24時間を1サイクルとする様々な周期的現象が認められる.睡眠・覚醒のサイクルやコルゾール分泌などのリズムはその代表例であるが,血圧や体温,各種の酵素活性やリンパ球の反応性などにも1日を一周期とするリズム(日周リズム)が認められる.このような現象は外界からの時間的手掛かりのない定常状況下でも認められることから生体内には自律的にリズムを発振する機能が存在していることが分かる(体内時計).実際,哺乳類動物においては視床下部の視交叉上核に概日性リズムを発振するリズム中枢が存在し,睡眠・覚醒のサイクルやホルモン分泌など多くの生体機能の日周リズムを制御している.また近年,哺乳類の体内時計の振動体を構成する遺伝子としてClock,Bmall,Period (Per1,Per2,Per3), Cryptochrome (Cry1, Cry2)などの時計遺伝子(clock gene)が相ついで同定され,生体リズム発振のメカニズムや外界環境(明暗サイクル)への同調機構が分子レベルで明らかになりつつある.体内時計機構は生物が外的環境の周期的変化に効率良く対応すべく進化の過程で獲得した巧妙な仕組みであり,生命活動の維持において重要な働きを担っている.例えば,起床時に副腎皮質ホルモン分泌の急激な上昇により,我々は睡眠から醒め行動できるように身体の体制が準備される.これに引き続き交感神経の活動性が活発になり,眠りにつく頃には副交感神経の活動性が優位になる.したがって,神経・内分泌・免疫機能など様々な生体機能に認められるこれらリズムは互いに調和を保ちながら生体の恒常性維持に努めていると言える.一方,規則正しいリズムを保ちながら生活することが,健康を保持・増進する上でも重要であるように,生体リズムの変容は我々の心身に様々な弊害を引き起こす.実際,睡眠障害を伴う生体リズムの異常は,大きな事故や判断ミスなどのヒューマンエラーの原因となる.また一方で,慢性的な生体リズムの変容は,意欲の低下や抑うつ状態などの精神疾患に結びつく可能性が指摘されている.生体リズムは光,摂食,ストレスなど様々な外的因子の影響を受け変化するが,筆者らは疾患の治療目的で使用される薬剤が時計遺伝子の発現に影響を及ぼし,生体機能の日周リズムを変容させることを明らかにした.インターフェロン-α(IFN-α)はウイルス性慢性肝炎などの治療薬として広く用いられているが,一方で不眠や抑うつなど生体リズムの異常と関連の深い副作用を引き起こすことが報告されている.この原因については長い間不明であったが,我々はマウスを用いた基礎実験において,IFN-αは生体リズム中枢である視交叉上核での時計遺伝子の発現に影響を及ぼし,体内時計の働きを低下させることを明らかにした.本稿ではこれら研究内容について概説し,最近の我々の知見についても併せて紹介する.
- 2003-09-01
著者
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