QT延長をいかに判定すべきか : ICH E14に準拠した臨床試験デザインと統計解析法

概要

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綿密な（thorough）QT/QTc試験は，被験薬の治療用量，最大曝露量の数倍の用量，プラセボ，陽性対照の4薬剤を比較する臨床薬理試験である．陽性対照は試験の分析感度を証明するために用いられる．主要なエンドポイントは，同じ時間に測定した被験薬とプラセボの平均値の差の，収集の全期間を通じた最大値であり，これはQTc間隔の日内変動，PharmacokineticsやPharmacodynamicsの特徴，統計学的性質を考慮して決定された．時点毎に被験薬とプラセボの平均値の差とその95%片側信頼区間を求め，全ての時点で信頼区間の上限が10 msを下回っていれば陰性と判断される．試験を計画する際は，QTc間隔の変動要因を考慮し，Fisherの3原則を適用して，バイアスとなる系統誤差を可能な限り除去し，偶然誤差を可能な限り小さくすべきである．ベースライン値による調整は，個体間変動や日内変動の影響を減じるために重要である．Time-matched baselineとPre-dose baselineがよく用いられており，一般に並行群間比較試験では前者が薦められるのに対し，クロスオーバー試験では後者も適切であると考えられる．
2009-01-01