電位依存性L型Ca^<2+>チャネルの開閉制御機構に関する薬理学的研究
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概要
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電位依存性L型Ca2+チャネルは細胞内Ca2+シグナルの時間·空間制御における最初のステップとして重要な役割を果たす．心筋細胞のL型Ca2+チャネルは細胞膜と筋小胞体膜が近接した接合膜構造に局在する．L型Ca2+チャネルから流入したCa2+は，その直下の筋小胞体膜のリアノジン受容体からCa2+誘発性Ca2+放出を誘起して収縮系を駆動する．一方，我々は，リアノジン受容体から放出されたCa2+が近傍のL型Ca2+チャネルのCa2+依存性不活性化を引き起こし，その結果，活動電位幅を短縮して活動電位中の総Ca2+流入量を制限することにより筋小胞体のCa2+過負荷を防ぎ，逆にCa2+貯蔵量が減少すると活動電位幅を延長し総Ca2+流入量を増加させて筋小胞体のCa2+貯蔵量を回復させることを見出した．即ち，心筋細胞のL型Ca2+チャネルはCa2+依存性不活性化機構を介して筋小胞体のCa2+貯蔵量を監視·制御するセンサーとしてCa2+シグナリングを安定化させる役割を担うことを明らかにした．Ca拮抗薬はL型Ca2+チャネルα1Cサブユニットに結合し，Ca2+チャネルを不活性化状態へ移行させる．ジヒドロピリジン（DHP）系Ca拮抗薬の立体異性体にはCa2+チャネルアゴニストが存在しCa2+チャネルの開口確率を上昇させる．我々は，ホヤやクラゲのL型Ca2+チャネルα1サブユニットにDHP結合部位としてこれまでに同定されたアミノ酸残基が全て保存されているにも関わらずDHPに対する感受性を欠くことに注目し，DHP結合に関わるアミノ酸残基を探索した．その結果，DHP系Ca拮抗薬の結合親和性に関わるアミノ酸残基（Phe1112，Ser1115）をIIIS5-S6間のチャネルポア領域に初めて見出し，DHP結合ポケットの新たなモデルを提唱した．両アミノ酸を欠くCa2+チャネル（F1112A/S1115A）ではCa2+チャネルアゴニストによる開口時間延長作用が完全に欠失していたことから，Ca2+チャネルアゴニストがポア領域との相互作用を介してCa2+チャネルの開口状態を安定化する可能性を初めて示した．上記の成果は，L型Ca2+チャネルの開閉制御機構について，心筋細胞のCa2+シグナル制御における生理的意義と薬物の結合から機能修飾に至る分子メカニズムの一端を明らかにするものである．
- 2004-03-01
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