2-Amino-4-nitrophenolのSDラットを用いた28日間反復投与試験における腎臓部位別の経時的な遺伝子発現プロファイル解析
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概要
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【背景及び目的】アゾ系染料の2-Amino-4-nitrophenol (ANP)は，F344ラット(雄)への13週間投与試験の腎臓において皮質への鉱質沈着や尿細管上皮の変性が生じ，がん原性試験では尿細管腺腫の増加が報告されている。本研究では短期間投与でのANPの腎毒性を調べるとともに，腎臓を部位別に遺伝子発現量解析を行い，毒性メカニズムの解明を試みた。【方法】5週齢・雄Crl:CD(SD)ラットにANP (150及び750 mg/kg/day)を1, 7, 14, 及び28日間強制経口投与した後，遺伝子発現量解析として腎臓を組織全体と皮質・髄質外帯・髄質内帯・乳頭に分けて採材し，Whole Rat Genome ToxPlus Microarray (Agilent)を用いて部位別に発現変動した遺伝子群を抽出した後，Ingenuity Pathways Analysis (IPA)によってパスウエイ解析を行った。【結果と考察】750 mg/kg群で単回投与後にクレアチニン及びBUNの高値/傾向がみられ，腎臓の近位尿細管壊死及び遠位尿細管拡張が観察されたものの，7日目以降には再生に転じていた。遺伝子発現量解析では単回投与後の変動遺伝子数が最も多く，14日目にかけて減少した後28日目に再び増加した。部位間では髄質外帯で変動した遺伝子数が最も多く，1日目では近位尿細管障害や細胞死に関与する遺伝子が有意に発現増加し，同時に炎症応答や細胞増殖関連遺伝子も発現増加したものの，これらの変化は28日目にかけてほぼ消失した。一方で28日目の髄質外帯では多種のglutathione S-transferaseが有意な発現増加を示し，Ca2+濃度調節や結石に関連した遺伝子の発現低下が認められた。これらのことからANPは投与初期と後期で毒性影響が大きく異なり，28日目には長期投与でみられる毒性を示唆する変化が生じていることが分かった。また，腎臓の組織全体では髄質外帯での変動を3割程度しか検出できなかったことから，部位別の遺伝子発現量解析が毒性メカニズムの推察には有用であることが分かった。
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