ER-stressで導かれる2つの防御反応（autophagyとapoptosis）の選択はATF4発現に加えてのCHOP発現の有無で調節される
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概要
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【目的】ER-stressに対し細胞は防御反応として，UPR-apoptosisを活性化する一方で，時にautophagyを活性化することも見出され，がん治療や神経退行性疾患と関連し注目されている。しかし，どちらの防御機構が加えられたER-stressに対してどの様に選択されるのか，その選択機構はまだ明らかではない。本研究ではER-stressで誘導されるautophagyとapoptosis の選択・切替機構を明らかにすることを目的として，近年ER-stress誘導autophagyの活性化で重要視されているPERK経路について，活性化するsignalとautophagyあるいはapoptosis 誘導との関係をATF4及びCHOPに対するsiRNAを用いて調べた。【方法】HepG2細胞を用いて，3種類のER-stress 誘導剤(NaF, tunicamycin[Tu], thapsigargin[Tg])を処置し，apoptosisとautophagy の発現変化を形態的観察で，UPR活性化signalの経時的(0～24hrs)変化をwestern blottingで調べるとともに，siRNAによるタンパク発現抑制の影響を処置6hrsで調べた。【結果】NaFとTuは，処置後8 hrsまでは，CHOPの発現を伴うことなくATF4の発現増加を伴いautophagyを誘導し，この誘導に対してATF4のsiRNA処置はATF4の発現とautophagy誘導を抑制した。一方，Tgは，autophagyを活性化することなく，処置2～4 hrs以降でATF4，CHOPさらには Ire1のリン酸化やGRP78の発現の増大を伴いapoptosisを誘導した。この誘導に対しCHOPsiRNAはCHOP発現のみの抑制を伴い，完全にapoptosisを抑制するが，Tg のみの処置では認められなかったautophagyの活性化がATF4の発現保持を伴い認められた。【結論】これらの所見は，ER-stress誘導のautophagy発現においてPERK経路のATF4発現がkey-signalであることを示し，autophagyからapoptosis発現へのスイッチの切り替えはCHOPの発現の有無によることが示唆された。
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