初期創薬研究で汎用される可溶化剤の一般毒性評価
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概要
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【目的】創薬研究の初期段階では，一般的な懸濁媒体を用いた経口投与において，薬効および毒性評価に十分な血中曝露が得られないことがある。この場合，化合物を可溶化して投与するが，用いる可溶化剤の生体への影響は必ずしも明確ではない。そこで，種々の可溶化剤をラットに反復経口投与し，毒性学的側面から検討を加えた。【材料および方法】N,N-Dimethylacetamide（DMA），Hydroxypropyl-β-cyclodextrin（HP-β-CyD），Polyethylene glycol 400（PEG），Tween® 80（TW），Cremophor® RH40（Crm. R），Cremophor® ELP（Crm. E），Propylene glycol（PG），Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60（HCO-60）およびSolutol® HS 15（Sol.）水溶液を雄性F344ラット（7週齢，n=5）に14日間反復経口投与（10 mL/kg）し，最終投与の翌日に安楽殺して，毒性プロファイルを調べた。対照群には0.5% Methyl cellulose水溶液を同様に投与した。【結果およびまとめ】一般状態観察では，共通する変化として，HP-β-CyD，PEG，HCO-60，Crm. E，TWおよびSol.で軟便が認められた。血液および血液生化学検査では，HP-β-CyDでASTおよびALTの軽度増加がみられた。また，病理組織学的検査において，DMAでは胃底腺頸部細胞の増数および精巣精細管の変性が10 v/v%以上でみられ，これらの変化は用量に伴い増悪した。また，PEG（80 v/v%）では前胃粘膜上皮の肥厚がみられた。今回評価した可溶化剤を用いる場合には，上記特性を考慮して試験結果を解釈する必要があると考えられた。
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