indole-3-carbinol (I3C)とphenobarbital (PB)併用投与によるラット肝発がん促進修飾作用
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概要
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【はじめに】肝発がん物質の中には，その発がん過程に薬物代謝第Ⅰ相酵素 (CYP)の誘導に伴う活性酸素種(ROS)産生による酸化的ストレスが関与するものがある。我々はこれまでの研究で，CYP1Aないし2B inducer同士の併用投与により肝発がん促進作用が増強することを見出した。今回はCYP1A inducerのI3CとCYP2B inducer のPBの併用投与による肝発がん促進修飾作用を検討した。【方法】雄F344ラットにジエチルニトロサミン (DEN)を200 mg/kg単回腹腔内投与し，2週後からI3CないしPBを投与する以下の群を設定した：I3C低用量群 (2500 ppm)ないし高用量群 (5000 ppm)，PB低用量群 (60 ppm)ないし高用量群 (120 ppm)，I3C 2500 ppm及びPB 60 ppmの併用投与群 (I3C+PB群)。I3CないしPB投与開始1週後に部分肝切除を行い，6週後に剖検した。【結果】DEN単独群に比べ，GST-P陽性肝細胞巣の数は全ての投与群で有意に増加したが，面積はI3Cの低・高用量群とI3C＋PB群で有意に増加した。I3C＋PB群では，GST-P陽性肝細胞巣の数・面積，肝ミクロソーム分画でのROS産生量およびチオバルビツール酸反応陽性物質レベルはI3CないしPBの低用量群に比較して有意な差を示さなかった。Ki-67陽性細胞数は，I3C＋PB群においてI3CないしPB低用量群に比し増加したが，I3CないしPBの高用量群との間に差を認めなかった。Real-time RT-PCRでは，第Ⅰ相酵素 (Cyp1a1，Cyp2b1/2，Cyp3a1，Nqo1)と第Ⅱ相酵素 (Gstm3，Gpx2)のmRNA発現は，I3C＋PB群で有意に増加しなかった。【まとめ】I3CとPBの併用投与では，肝発がん促進作用，ROS産生や代謝酵素の誘導に明らかな増強は認められず，CYP1AとCYP2B inducerの併用投与では，肝発がん促進作用の増強を示さないことが示唆された。
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