炎症性腸疾患治療薬メサラジンの活性酸素消去作用およびロイコトリエンB4生合成抑制作用

概要

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特発性炎症性腸疾患(IBD)である潰瘍性大腸炎とクローン病に対する治療薬としてメサラジン(mesalazine)顆粒(Pentasa®)が開発された．我々はすでにメサラジン顆粒の実験的大腸炎モデルに対する有効性を見い出した．本研究では，メサラジン(5-aminosalicylic acid)のラジカルおよび活性酸素の消去作用をin vitroの系で，脂質過酸化に対する作用をin vitroおよびin vivoの系で，さらにはロイコトリエンB4(LTB4)生合成に対する作用を検討した．その結果，メサラジンはフリーラジカルである1,1-diphenyl-2-picrylhydrazylを還元し，IC50値は9.5μMであった．また，活性酸素である過酸化水素と次亜塩素酸イオンの消去作用を示し，IC50値はそれぞれ0.7μM，37.0μMであったが，スーパーオキサイド消去作用は示さなかった．さらに，ラット肝ミクロソームでの過酸化脂質の生成を抑制し，IC50値は12.6μMであった．in vivoの系では，幽門部を結紮したラットにおいて，胃を虚血再灌流することで生じる胃粘膜過酸化脂質量に対する効果を検討した．メサラジン25，50mg/kgの胃内投与で十分量のメサラジンが胃粘膜に分布するとともに，用量依存的に過酸化脂質抑制効果を示し，50mg/kgでは有意(P<0.01)であった．ラットの腹腔から採取した好中球でのLTB4生合成に対してメサラジンは抑制作用を示し，IC50値は44.9μMであった．メサラジンの代謝物であるN-acetyl-mesalazineは高濃度(1mM)でLTB4生合成を抑制したが，ラジカル，活性酸素の消去作用および過酸化脂質の抑制作用は示さなかった．以上の成績から，メサラジンは炎症部位で生じる活性酸素を消去することで細胞障害を抑制すること，さらにはLTB4生合成を阻害することで好中球の浸潤を抑制することが示唆された．そして，メサラジン顆粒はこれらの作用機序を介してIBDに有効であることが示唆される．
社団法人日本薬理学会の論文

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