B型慢性肝炎におけるTGF-βシグナル伝達
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概要
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慢性的なB型肝炎ウイルス（HBV）感染は肝発癌の主要な因子である．慢性肝炎の数十年後に約30–40%の症例が肝硬変へと進行し，年率1–5%の確率で肝癌を発症する．しかしB型肝癌は肝炎初期や若年者にも発症することがあリ，HBV自体の発癌関与が示唆される． HBx蛋白はB型慢性肝炎の発癌に関わると言われている．HBxは直接DNAに結合はしないがp38やErk，JNK等のMAPK経路を活性化により，肝癌細胞の増殖，浸潤が抑制出来ない状態に陥る． TGF-βの働きは肝癌においては複雑である．TGF-βは肝炎初期においては腫瘍増殖に抑制的に働く一方で，発癌過程後期になると癌化に促進的になる．TGF-βはTGF-β I型受容体とJNKを活性化させ，それぞれリン酸化Smad3C（pSmad3C）とリン酸化Smad3L（pSmad3L）の2つのアイソフォームに変換される． 免疫組織染色，イムノブロッティング，in vitro kinase assayを用いて，90症例のB型慢性肝炎，肝硬変，肝癌組織とHBxトランスジェニックマウスの生検組織を比較した．さらにpSmad3リン酸化と患者の臨床経過との関係も示した．炎症ではなく，HBV-DNA量に依存してJNKを介したSmad3Lのリン酸化は増強した．またHBxトランスジェニックマウス，B型慢性肝炎共に肝癌の進行に伴って肝細胞でのpSmad3Lは増強しpSmad3Cは減弱した．肝癌発症は高pSmad3L群28例中6例，低pSmadL群32例中1例で認めた（log-rank = 0.03）．一方，高pSmadC群では発癌が抑制された（log-rank = 0.009）． 本稿ではSmad3のリン酸化に焦点を絞り，HBV関連発癌におけるTGF-βシグナルについて検討する．