アフラトキシンB1によるラット肝発癌の分子メカニズム
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概要
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アフラトキシンB1 (AFB1) は, 土壌菌であるAspergillus flavus等によって産生されるカビ毒で, 強い肝毒性と共に発癌性を有しており, 実験動物に肝癌を誘発することが知られている. しかし, その詳細な発癌メカニズムに関しては不明な点が多い. そこで当研究室では, AFB1誘発ラット肝癌より樹立したKagura-2 (K2) 細胞を用いて肝発癌の分子メカニズムについて解析を行っている. K2細胞における癌関連遺伝子について解析したところ, 癌遺伝子であるc-myc遺伝子およびリン酸化セリン結合タンパク質である14-3-3 β遺伝子の発現が亢進していることが明らかとなった. 今回, K2細胞の増殖および造腫瘍性における14-3-3 βの機能を解析した. 14-3-3 β mRNAに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドでK2細胞を処理したところ, その増殖能は低下した. 14-3-3 βはBadに結合してアポトーシスを制御すると共に, c-mycと同様に細胞増殖を制御するRaf-1キナーゼの活性を調節していることが報告されている. そこで, K2細胞に14-3-3 β, c-myc, raf-1のアンチセンスオリゴヌクレオチドを様々な組み合わせで添加し, 増殖能に対する作用を調べたところ, c-myc, 14-3-3 βおよびraf-1に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドの同時処理により, K2細胞の増殖は顕著に抑制された. さらに, アンチセンス14-3-3 β cDNA発現ベクターを導入することにより14-3-3 βの発現量を低下させたK2細胞株を樹立し, ヌードマウス皮下へ移植したところ, 腫瘍形成能の著しい低下が見られた. 形成された腫瘍の性質を調べたところ, アポトーシスの増加と血管新生能の低下が認められた. 以上のことから, AFB1により誘導される肝発癌において14-3-3 βはc-mycと協同してRaf-1キナーゼの活性を正に制御して肝癌細胞の増殖を促進するとともに, アポトーシスの抑制とVEGF遺伝子の発現亢進による血管新生の促進を介して, 造腫瘍性に関与していることが強く示唆された.
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