Crystal structures of human Ero1α reveal the mechanisms of regulated and targeted oxidation of PDI
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概要
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九州大学、大阪大学、Universita Vita-Salute San Raffaele Scientific Instituteの研究グループ（代表：九州大学高等研究院（生体防御医学研究所 蛋白質化学分野）稲葉謙次 特別准教授）は、ヒト細胞の中で蛋白質ジスルフィド結合を創りだす酵素Ero1の高分解能結晶構造解析に成功しました。これまで大腸菌や酵母などの蛋白質ジスルフィド結合形成因子の研究については進んでおりましたが、ヒトの同因子について分子構造と反応機構を解明したのは今回が世界で初めての例になります。これにより、我々ヒトの細胞の中で蛋白質の立体構造が形成される仕組みの一端が解明され、細胞における蛋白質の品質が管理される仕組みが明らかになりました。これに加え、老化・動脈硬化・がんなどの要因となる活性酸素種（過酸化水素）を発生するEro1が、実は活性酸素種を発生し過ぎないよう自身の活性を巧妙に制御する仕組みがあることが分子構造レベルで解明されました。以上の成果により、今後は神経変性疾患、免疫不全、糖尿病などの疾病の成因解明が期待されます。(九州大学プレスリリースより)In the endoplasmic reticulum (ER) of eukaryotic cells, Ero1 flavoenzymes promoteoxidative protein folding via protein disulphide isomerase (PDI), generating reactive oxygen species (hydrogen peroxide) as byproducts. Therefore, Ero1 activity must be strictly regulated to avoid futile oxidation cycles in the ER. While regulatorymechanisms restraining Ero1α activity ensure that not all PDI is oxidized, itsspecificity toward PDI could allow other resident oxidoreductases to remain reducedand competent to carry out isomerization and reduction of protein substrates. In this study, crystal structures of human Ero1α were solved in its hyperactive and inactive forms. Our findings reveal that human Ero1α modulates its oxidative activity by properly positioning regulatory cysteines within an intrinsically flexible loop, and by finely tuning the electron shuttle ability of the loop through disulphide rearrangements. Specific PDI targeting is guaranteed by electrostatic and hydrophobic interactions of Ero1α with the PDI b’-domain through its substratebinding pocket. These results reveal the molecular basis of the regulation and specificity of protein disulphide formation in human cells.
- 2010-09-10
論文 | ランダム
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