幼若ラットを用いた中期イニシエーション活性検索法に関する実験病理学的研究
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概要
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in vivo中期イニシエーション活性検索法は肝臓の前がん病変を指標として,非肝発がん物質を含めた遺伝毒性発がん物質の発がん性(イニシエーション活性)を短期間に検出できる試験系である.過去の報告から,本試験系では被験物質投与期間に肝臓における高い肝細胞増殖活性と十分な代謝酵素活性が必要であることが知られているため,従来法では被験物質投与期間に肝細胞増殖活性の誘導を目的とした肝部分切除等の細胞増殖刺激が用いられている.しかしながら,細胞増殖刺激には解決すべき種々の課題が残されているため,本研究では成長に伴う高い肝細胞増殖活性を有すると推察された幼若ラットを用いて,細胞増殖刺激を必要としない中期イニシエーション活性検索法の開発を試みた.その結果,実験1では,生後4週齢前後のラットの肝臓は高い肝細胞増殖活性および十分な肝代謝酵素(Cytochrome P450)の発現を有していることが示され,実験2では,生後4週齢ラットを用いたin vivo中期イニシエーション活性検索法は,被験物質投与期間に細胞増殖刺激を必要とせずに既知の発がん性物質である1,2-dimethylhydrazineのイニシエーション活性を従来法に比べて簡単,早期に,また用量依存的,投与期間依存的に検出できることが示された.本研究より,細胞増殖刺激を必要としない生後4週齢ラットを用いたin vivo中期イニシエーション活性検索法は細胞増殖刺激を用いた従来法よりも動物福祉の観点で優れており,さらに被験物質の反復投与時におけるイニシエーション活性検出感度を大きく改善し,幅広い化学物質の発がん性評価に有用と考えられた.
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