The Cytoprotective Effect of Protease Inhibitor on Programmed Cell Death of Endothelial Cell
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概要
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血管内皮細胞の機能破綻は,生体が侵襲に曝された際に引き起こされる多臓器障害等の発症のfirst stepである.その機序には酸化ストレスによる細胞傷害が深く関与するとされている.我々は,この細胞傷害にアポトーシス関連蛋白が関与すると想定し,培養した血管内皮細胞を用いて,この内皮細胞傷害のメカニズムを解明すると共に,現在,臨床応用されているプロテアーゼインヒビター(ウリナスタチン)が細胞傷害に対してどのように作用するかを比較検討した.血管内皮細胞にストレスドナーを与え,アポトーシス関連蛋白であるBaxおよびBcl-2の形質発現を,モノクロナール抗体を用いてflow cytometerで測定したところ,対照群と比較して刺激群の培養内皮細胞は,アポトーシス抑制蛋白であるBcl-2の発現が有意に減少しており,Bax/Bcl-2比はストレスのH_2O_2,濃度依存的に増加する傾向を示す結果を得た.この結果を踏まえ,プロテアーゼインヒビターを加えて共存培養した血管内皮細胞と単独培養した血管内皮細胞について,BaxおよびBcl-2の形質発現を比較した.単独培養群に比べて共存培養群の内皮細胞群では,Bcl-2の発現の減少が抑制され,Bax/Bcl-2比の増加傾向も抑制されていた.これらから血管内皮細胞の傷害にはアポトーシス関連蛋白であるBcl-2ファミリーが関与する可能性が示唆された.また,プロテアーゼインヒビターは酸化刺激により引き起こされるBax/Bcl-2比の変化を正常化することにより,細胞保護的に作用する可能性が考えられた.Failure of the vascular endothelial cell is first step of the crisis of multiple organ dysfunction syndrome (MODS), and cell injury by oxidative stress is deeply concerned in this mechanism. For the purpose of this study is clarifying the mechanism of cytoprotective effect for cell injury of protease inhibitor by assuming that the apoptosis relation protein is concerned in this cell injury. Hydrogen peroxide was given in the vascular endothelial cell, and the expression of Bax and Bcl-2 were measured using monoclonal antibody in flow cytometer. And, the stress was similarly given in the independent culture group and protease inhibitor cocultivation group, and the change of the expression of Bcl-2 and Bax were measured. The expression of Bcl-2 of the stimulus group showed the decrease in comparison with the control population, and the Bax/Bcl-2 ratio showed the tendency in the stress which increased concentration-dependent. In addition, Bax and Bcl-2 expression were compared in the protease inhibitor cocultivation and independent culture group, in the cocultivation group, the decrease in the expression of Bcl-2 was suppressed in comparison with the independent culture group, and the increase tendency of the Bax/Bcl-2 ratio was also suppressed. And the form of DNA was kept in the measurement by the PI dyeing. The result indicate in which Bcl-2 family who is the apoptosis relation protein from them in the injury of the vascular endothelial cell was concerned, and the protease inhibitor caught that the cytoprotective effect may be shown by the action of normalizing the change of Bax/Bcl-2 ratio by the oxidative stimulation as a phenomenon.
- 2001-10-25
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