Mutant p53 Gain of Oncogenic Function : In Vivo Evidence, Mechanism of Action and Its Clinical Implications
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概要
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p53 is an indispensible tumor suppressor and exerts this function by transactivating numerous downstream target genes that play vital roles in controlling cell proliferation, apoptosis, senescence, and DNA repair. Mutations in the p53 gene, which are frequently seen in human tumors, impair its tumor suppressor function. Several of these tumor-derived p53 mutants can confer further aggressive oncogenic properties such as exacerbated malignant transformation and metastatic phenotype when overexpressed in p53-null cells. This oncogene-like behavior of mutant p53 is referred to as gain of function. The exact mechanism underlying gain-of-function phenotypes, however, remains enigmatic. Recently, we have generated mice with a point mutation (p53R172H) in their endogenous p53 loci as a model for the human Li-Fraumeni syndrome. The mutant p53R172H knock-in mice spontaneously develop tumors with high frequency of metastasis, contrary to that observed in mice with p53 deletion, indicating gain of function by the mutant p53R172H. In addition, our results show that other p53 family members, p63 and p73, are involved in the gain-of-function phenotypes. We further demonstrate that mutant p53R172H is inherently unstable and its stabilization is required for its gain-of-function phenotypes. This review focuses on recent reports regarding the potential molecular pathways for mutant p53 gain of oncogenic function and discusses its clinical implications.環境ストレスは細胞の恒常性に重要な役割を果たす遺伝子の突然変異を誘発する．中でも癌遺伝子や腫瘍抑制遺伝子に生じる変異は発癌の発端になりうる．腫瘍抑制遺伝子の一つであるTp53遺伝子産物p53は，細胞増殖，細胞死，細胞老化，DNA修復などに関与する遺伝子群を転写制御することによりその機能を果たしている．しかし，p53の遺伝子上に生じた突然変異により，その転写活性化能は失われる．Tp53遺伝子の突然変異がヒトの腫瘍の約50％で認められることは，いかにp53 がヒトの腫瘍抑制に重要な働きをしているかを示唆している．腫瘍由来の変異p53 の中には，p53 の欠損した培養細胞株に導入された際に，腫瘍の悪性度を高めるものがあることが知られている．このような癌遺伝子的な機能を有するp53 の変異を機能獲得型変異と呼ぶ．しかしながら，変異p53 の機能獲得のメカニズムは未だ不明である．最近我々は，遺伝子組換え技術を用いて，ヒトの遺伝性腫瘍症候群の１つであり，70％以上の症例でp53 に異常の認められるリー・フラウメニ症候群のマウスモデルを作出した．これは，マウスのp53 の遺伝子内にアルギニンからヒスチジンへの点突然変異を導入したもので，Tp53 遺伝子欠損マウスとは異なるものである．Tp53 遺伝子欠損マウスは転移性の腫瘍を発生しないことが知られているが，点突然変異を導入したマウスは高頻度に転移性腫瘍を発生する．このマウスに認められた腫瘍の転移は，p53 の機能獲得変異によって誘発されたものである．我々はまた，p53 のホモログであるp63とp73 がp53 の機能獲得変異に関与することを示した．さらに我々は，変異p53 が元来不安定な蛋白質であるが，野生型のp53 と同様に種々のストレスにより安定化し，それが転移性腫瘍を誘発することを示した．化学療法や放射線療法は現行の腫瘍の治療に頻繁に用いられているが，これらの治療法は，変異p53 を安定化し，より悪性度の高い腫瘍を誘発する可能性がある．それゆえ，治療前に個々の腫瘍内でのTp53 の突然変異の有無を調べることは重要な意義があると思われる．近年，変異p53 の高次構造を変化させ，野生型p53の機能を回復させる薬剤が報告されてきている．これらの薬剤は，現行の腫瘍の治療法に大きく貢献することが期待される．
- 2009-06-25
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