抗ガン剤排出タンパク質MRP1の基質特異性の決定に関与する部位の同定

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MRP1(ABCC1)は、ガンの化学療法の大きな障害であるガン細胞の多剤耐性化を引き起こすタンパク質の一つである。MRP1は細胞膜に発現すると、構造に類似性のない様々な抗ガン剤を基質として認識し、細胞内から細胞外へ排出する。しかし、MRP1による基質認識及び輸送機構は明らかにされていない。これまでの研究から、ウシより新規に単離されたMRP1とヒトのMRP1とのアミノ酸レベルでの同一性は91%あるのにもかかわらず、両者の基質特異性は大きく異なることが明らかにされている。このようなウシMRP1とヒトMRP1の基質特異性の違いは、両者のアミノ酸の違いによって引き起こされており、これら両者の問で異なっているアミノ酸の中には、MRP1の基質認識及び輸送機構に重要な働きをしているアミノ酸があるのではないかと考えた。今回、我々はウシMRP1の1088番目のアミノ酸(グルタミン)に注目した。ヒトMRP1において、このアミノ酸に相当するアミノ酸は、側鎖に負電荷持つアミノ酸であるグルタミン酸である。ウシMRP1の1088番目のグルタミンをグルタミン酸に置換した変異体をヒト由来の培養細胞で発現させ、その細胞が抗ガン剤に対して示す耐性度のパターンを、野生型のウシ及びヒトMRP1の発現細胞のパターンと比較した。その結果、この変異体の発現細胞はウシ野生型MRP1と比較して、抗生物質系の抗ガン剤であるドキソルビシンに対する耐性度が特異的に上昇していることが分かった。この結果から、ウシMRP1の1088番目のアミノ酸はドキソルビシンの基質認識または輸送に関与していることが示唆された。
近畿大学の論文

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