Seco-ステロイド骨格の構造展開と核内受容体を介する生物活性
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概要
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1α, 25-Dihydroxyvitamin D_3 (1)regulates a variety of biological actions through vitamin D receptor (VDR), including calcium and phosphorus homeostasis, bone remodeling, cellular proliferation and differentiation and many other functions. To enhance its potency and to study the structure/function relationship, we synthesized a series of analogs of 1 with a modification at the C-2α position. Introducing 2α-methyl, 2α-(3-hydroxypropyl), or 2α-(3-hydroxypropoxy) group increased its binding affinity for the VDR 2- to 4-fold compared to 1. The crystal structures of the VDR bound to these analogs provide a molecular explanation for the interaction between the 2α-substituents and water molecules exist in the VDR-ligand binding domain. Based on the accumulated knowledge in VDR agonists, we synthesized 2-substituted analogs of 'double side chain' (gemini), 19-norvitamin D_3 (MART-10), TEI-9647 (VDR antagonist), 1-alkylated vitamin D_3, 14-epi-previtamin D_3 etc. Gemini analogs showed potent HL-60 cell differentiation activity (13-38 times compared to 1), and MART-10 exhibited remarkable antiproliferative activity on PZ-HPV-7 cells even at 10^<-10>M. (24S)-2α-(3-Hydroxypropoxy)-24-propyl-TEI-9647 showed potent VDR antagonism, and its IC_<50> value was 7.4pM against 10nM of 1. 1α-Methyl-2α-(3-hydroxypropyl)-25-hydroxyvitamin D_3 improved the binding affinity for the mutant VDR (Arg274Leu), which causes hereditary vitamin D resistant rickets. 1α, 25-Dihydroxy-2α-methyl-14-epiprevitamin D_3 showed moderate osteocalcin transcriptional activity on HOS cells. We theorize that modification at Aring alone and in combination with functionalization of the other parts of the vitamin D molecule would provide important new information on the mechanism of vitamin D actions that could lead to the development of new therapeutic regimes for the treatment of various diseases.
- 社団法人日本薬学会の論文
- 2008-09-01
著者
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