54(P17) DNAを高配列選択的にアルキル化するインターカレーターの分子設計(ポスター発表の部)

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概要

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• Altromycin B and kapurimycin A3 are new members of pluramycin family antibiotics and alkylate N7 of guanine (G) in duplex DNA at an epoxide subunit attached to the C2 position of the pyranone ring. While 5'AG3' selective alkylation by altromycin B was accounted for by selective binding to the sequence, it remained uncertain why kapurimycin A3, which is structurally similar to an aglycon part of altromycin B but has an epoxide subunit with an opposite absolute configuration, selectively alkylates 5' G of 5'GG3' sequence. In order to clarify the molecular basis for the sequence selective G alkylation by kapurimycin A3, we have examined the DNA cleavage sequence selectivity of an enantiomeric pair of an aglycon model of pluramycin antibiotics, and calculated total energy change upon intercalation of the model into a specific sequence by means of DFT-HF hybrid method at B3LYP/6-31G(d) level. Only an enantiomer with the same epoxide absolute configuration as that of kapurimycin A3 showed a remarkable G alkylation reactivity with a high selectivity for 5' G of 5'GG3' sequence. Molecular mechanics calculations suggested that the intercalation of the aglycon model in an orientation perpendicular to neighboring base pairs is essential for the effective G alkylation at 5' G of GN sequences, and the efficiency for G alkylation is not dependent upon the sequence to be intercalated. DFT-HF hybrid calculations suggested that the intercalation of the model is energetically most favorable into GG step. These results suggested that highly 5' G selective alkylation of GG sequence by kapurimycin A3 arises from a selective intercalation into GG step. Stacking interaction with both 5' and 3' side Gs is a basis for the stabilization of the intercalated complex. Further studies on novel DNA alkylationg intercalators will be also discussed.

• 天然有機化合物討論会の論文
• 1999-09-01

著者

• 齋藤 烈

  日本大学工学部次世代工学技術研究センター

• 中谷 和彦

  京都大学大学院工学研究科合成・生物化学専攻

• 岡本 晃充

  (独)理化学研究所フロンティア研究システム 岡本独立主幹研究ユニット

• 中谷 和彦

  京大院工

• 松野 孝洋

  京大院工

• 岡本 晃充

  京大院工

• 齋藤 烈

  京大院工

• 松野 孝洋

  京大院工:crest

• 齋藤 烈

  京都大学大学院工学研究科合成・生物化学専攻

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