34 HMG-CoA還元酵素阻害剤,(+)-コンパクチンの合成(口頭発表の部)
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概要
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Annulation by multifold Michael reaction initiated by intermolecular Michael reaction has been a useful tool to construct carbocyclic molecules. We delineate our new synthetic route toward total synthesis of (+)-compactin 1, employing double Michael reaction as a key reaction. (+)-Compactin 1 efficiently inhibits HMG-CoA reductase, a rate limiting enzyme in cholesterol biosynthesis, to lower cholesterol level in blood. Alkoxyacetylcyclohexene 6 was prepared by lipase catalysed kinetic resolution. Double Michael reaction of kinetic enolate of 6 with methyl crotonate, provided a mixture of decalones 11 and 12 which settled by base treatment into trans-decalone 12 having correct stereochemistry at C-9, 11a, and 15a (compactin numbering) for compactin synthesis. Carbonyl group at C-11 of 12 was reduced to give axial alcohol which was protected as xanthate ester. After inversion of configuration of the alkoxygroup at C-15 of 13 by deprotection-oxidation-reduction sequence, double bond at C-10 was introduced by the Chugaev reaction to give lactone 17. Reduction of lactonic portion provided diol 18 which was transformed into aldehyde 22 after a series of protection-deprotection sequence and Swern oxidation. Stereochemistry at C-8 was controlled by base catalyzed isomerization to give aldehyde 23 having desired stereochemistry. Chain elongation from C-8 of 23 was achieved by Horner-Emmons reaction. Diene part was introduced by bromination to olefin 26 and dehydrobromination of 27. After esterification with 2-methylbutyric anhydride to give 29, β-hydroxy-δ-lactonic moiety was installed by aldol condensation of dianion of methyl acetoacetate followed by reduction and finally lactonization. Thus, total syntheses of (+)-compactin 1 and (+)-dihydrocompactin 38 have been accomplished.
- 天然有機化合物討論会の論文
- 1994-09-20
著者
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