子宮内膜症におけるエストロゲン合成酵素の発現解析とその分子標的治療の開発(子宮内膜症の治療ストラテジー)
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概要
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子宮内膜症はエストロゲン依存性の発育を示す疾患である.このエストロゲンは主として卵巣から供給されているが,最近内膜症組織自体が自らエストロゲンを産生していることが明らかになった.そこで,この子宮内膜症局所で合成されるエストロゲンが内膜症細胞自身の発育を促進している可能性について検討し,エストロゲン合成阻害剤による新たな治療戦略についての可能性を模索した.内膜症腹膜病変およびチョコレート嚢胞では,主として同質細胞にアロマターゼ蛋白・mRNAの発現が認められた.同質・上皮共培養系を用いて検討したところ,同質細胞が血中のアンドロステンジオンをエストロゲンに転換し,このエストロゲンが内膜症上皮細胞の増殖を促進している(パラクライン効果)可能性が強く示唆された.つぎに,内膜症におけるアロマターゼの発現プロモーターについて検討を行った.内膜症腹膜病変ではI.4が主なアロマターゼ発現プロモーターであり術前GnRHa投与によりその発現量が著減したのに対し,チョコレート嚢胞ではPIIが主要な発現プロモーターとなっており術前GnRHa投与によっても発現量の減少を示さなかった.このことは,腹膜病変ではGnRHa投与により局所でのエストロゲン産生が停止するのに対し,チョコレート嚢胞ではGnRHa投与中にも局所でのエストロゲン産生が継続することを意味する.したがって,腹膜病変はGnRHa療法によく反応するが,チョコレート嚢胞はGnRHa療法に抵抗性を示すという臨床的観察によく一致するものであった.つぎに,アロマターゼのプロモーター構造(PH)について検討を行った.EMSAによる検討などから,PHのTATA box上流にはnuclear half siteとCREがあり,チョコレート嚢胞ではそれぞれの部位にNR5A1(SF1)とCREBが結合していると考えられた.組織内では,サイトカインなどのシグナルを受けて活性化されるA-kinaseによりリン酸化されたCREBがconstitutiveにCREに結合しているものと考えられた.一方,NR5A1の発現量は局所的に制御されており,この増減が局所アロマターゼの発現量のおもな決定因子となっていた.この局所アロマターゼの発現は,IL-1bのシグナル伝達を阻止するBAY-11-7082,dexamethasone,NS-398などにより抑制された.アロマターゼを分子標的とする治療法のうちアロマターゼ阻害剤の効果についてラット子宮内膜症モデルなどを用いて検討した.アロマターゼ阻害剤は内膜症病変の縮小に有効であることが確認された.以上より,アロマターゼ阻害剤は,内膜症局所でのエストロゲン産生をも抑制する点でGnRHaに勝る治療効果を上げる可能性があると考えられる.しかしながら実際の投与にあたっては,骨などへの影響にも十分配慮する必要がある.
- 2003-08-01
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